父子雄兵Michael扮演者

UCLA教授迈克尔·荣格55岁生日那天，妻子郑重问了一个问题：“你55岁了，下半生是想做些什么，还是重复一成不变的生活？”这句话几乎是“一语惊醒梦中人”。 随后几年，荣格团队研发出更新一代AR抑制剂阿帕他胺，让NM-CRPC患者的治疗不再一成不变，给患者带去全新希望。

时钟拨回到10年前的某一天，经过数年艰苦卓绝的研发过程，一种名叫“阿帕他胺”的新型药物在实验室诞生。这可不是一家普普通通的实验室，前列腺癌药物恩扎卢胺也是出生于此。然而，恩扎卢胺易引起癫痫等中枢神经副作用一定程度上限制了它的临床应用。后来，研究者们经过不懈努力，终于开发出了具有更高亲和力和更好耐受性的新药——阿帕他胺。

接下来的近十年间，阿帕他胺先后经历了Ⅰ~Ⅲ期临床试验，显著的疗效和良好安全性得到多次证明。它的发明者、研究团队负责人——美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）迈克尔·荣格教授——骄傲地说：“Ⅲ期临床试验显示，阿帕他胺能使男性在前列腺癌转移之前再享有两年额外的健康生活，这是非常令人赞叹的。”

迈克尔·荣格教授

这一高度评价有着充分的循证医学证据。2018年发表于《新英格兰医学杂志》的SPARTAN研究显示，比起安慰剂，阿帕他胺可将非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的无转移生存期（MFS）从16.2个月显著延长至40.5个月。阿帕他胺也是目前唯一可以推迟远处转移发生超过2年的药物，这样的突破史无前例。几乎同期进行的PROSPER和ARAMIS研究，推迟远处转移的时间都没有超过2年。同时，阿帕他胺还显示出较好的安全性。

这样一种安全有效的药物，是怎样来到人世间的呢？

1 NM-CRPC患者亟需新一代治疗药物

前列腺癌的演变一般遵循这样的规律：起病时为局限性疾病，生化复发后进入转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）或NM-CRPC，最后殊途同归地进入转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。其中，NM-CRPC是一个十分关键的阶段，此期患者每年疾病进展风险高达34%，全因死亡风险高达16%，90%的患者即将发生转移。阻止转移是此期重要治疗目标。

随着研究不断深入，人们发现：雄激素受体（AR）信号通路再激活是去势抵抗性前列腺癌（CRPC）进展的关键驱动因素，抑制AR通路是一种非常有潜力的治疗路径。沿着这个思路，临床上开发出了多种AR抑制剂。然而它们疗效与安全性欠佳，不能给患者带来足够的获益（表1）。

表1 临床AR抑制剂应用现状与存在问题

注：PSA=前列腺特异抗原

因此，NM-CRPC患者亟需新一代治疗药物。理想的AR抑制剂，需要具有更高的AR亲和力、靶组织浓度富集、良好的耐受性以及更佳的MFS获益等特征。直至2010年，终于曙光初现。

2 新一代勇士的诞生

在抗击前列腺癌的药物研发之路上，研究者们走了足有70年，成果层出不穷（图1）。

图1 抗前列腺癌药物的变迁

“阿帕他胺之父”荣格教授回忆起这一药物的诞生，还有个有趣的小故事。55岁生日当天，荣格被妻子问道：“你55岁了，下半生是想做些什么，还是重复一成不变的生活？”这句话对他触动很大，几乎是“一语惊醒梦中人”。已功成名就的荣格顿时觉得自己做得还远远不够。他与UCLA其他几位教授成立了药物研发公司，机缘巧合下走上了前列腺癌新一代AR抑制剂的研发道路，这才有了几年后阿帕他胺的问世。

经历了对比卡鲁胺、恩扎卢胺等药物的探索与革新，荣格团队终于发现了不易影响中枢神经系统、对雄激素受体亲和力更大且抗肿瘤活性更强的阿帕他胺。阿帕他胺自2010年7月起先后开展了Ⅰ~Ⅲ期临床试验，2018年2月在美国成功获批上市；仅仅19个月之后，卓越的疗效以及急迫的治疗需求使阿帕他胺获得我国国家药品监督管理局（NMPA）加速批准上市（图2），这种速度是不常见的。

图2 阿帕他胺的崛起之路

NM-CRPC领域，终于有了新一代“勇士”。

3 阿帕他胺——NM-CRPC患者的新希望

阿帕他胺作为一种新型选择性AR抑制剂，可通过抑制AR活化、抑制活化AR的核转运以及阻断AR介导的基因转录这三重作用，最终达到抑制AR信号通路活化的目的。

体外研究显示，阿帕他胺的AR结合亲和力及抗肿瘤活性均优于比卡鲁胺与恩扎卢胺（图3）。

图3 阿帕他胺与第一/二代AR抑制剂亲和力及活性对比

此外，阿帕他胺的特点是在肿瘤组织靶向富集（表2），在脑组织浓度却相当低（表3），因此保证了疗效和安全性。

表2 阿帕他胺稳态水平仅为恩扎卢胺1/4~1/2，肿瘤内水平相当，其肿瘤/血浆比更高

表3 阿帕他胺脑组织浓度为恩扎卢胺1/4，提示癫痫发作风险低

在此基础上，阿帕他胺的Ⅰ~Ⅲ期临床试验启动。Ⅰ期研究中，阿帕他胺显示出良好的安全性和耐受性，不良事件（AE）多为1~2级，少量3级，无4/5级AE，任何剂量下均不会发生癫痫（表4），并将240mg/d确定为最终剂量。

表4 阿帕他胺的安全性数据

Ⅱ期研究中，基于持久的PSA反应和疾病控制，阿帕他胺在PSA倍增时间（PSADT）≤10个月的患者，即“高危转移风险NM-CRPC患者”中表现出稳健的抗肿瘤活性（图4）。这类患者转移风险和死亡风险均高于一般NM-CPRC患者，是临床重点关注人群。

图4 阿帕他胺显示出持久PSA应答，显著延长至PSA进展时间

Ⅲ期临床试验（SPARTAN研究）结果相当成功，我们已在上期进行了深度解读，主要MFS结果见图5。至PSA进展时间等研究终点也取得了比Ⅱ期研究更好的结果。

图5 阿帕他胺比安慰剂显著延长MFS

从这些研究中可见，阿帕他胺具备强大的AR抑制能力、较第一/二代AR抑制剂更令人满意的安全性及抗肿瘤活性，因而成为中国首个获批用于NM-CRPC的新一代AR抑制剂。

专家点评

点评1

前列腺癌药物的研发史同时也是一部人类与前列腺癌的抗争史。无数研究者通过坚持不懈的努力，不断进行药物优化，先后研发出以比卡鲁胺和氟他胺为代表的第一代非甾体类AR抑制剂，以及以恩扎卢胺为代表的的第二代非甾体类AR抑制剂。这两代药物无疑对前列腺癌的治疗，起到了很好的效果。但是临床观察也发现其缺点，第一代药物的问题是长期使用后易导致CRPC的产生，第二代药物则会引起癫痫发作，所以需要研发更好的新一代药物。

正是基于此背景，新一代AR抑制剂阿帕他胺问世了，可以说是较为理想地解决了这些问题，且具有更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。SPARTAN研究显示，阿帕他胺可将NM-CRPC患者的转移推迟2年之久，使患者享受更久的高质量生存，极大改善了患者预后和生活质量。未来，临床上可能还会尝试将阿帕他胺与新型内分泌药物阿比特龙或PD-1单抗等免疫检查点抑制剂结合的联合治疗方式，期待能获得更好的疗效。

专家简介

祖雄兵教授

祖雄兵，主任医师、教授、博士生导师，中南大学湘雅医院泌尿外科主任、研究生部（思政部）主任、第十党总支书记，泌尿生殖疾病诊疗湖南省工程实验室常务副主任，中南大学泌尿外科研究所副所长、男科研究所所长。

点评2

前列腺癌病程进展中，NM-CRPC是一个短暂而又危险的阶段，阻止转移的发生、将患者尽可能久地维持在这一阶段，是一直以来的治疗目标。自从发现抑制AR信号通路再激活是阻断CRPC进展的关键，研究者就一直在这一思路上进行研发和革新。此后，比卡鲁胺、恩扎卢胺等AR抑制剂陆续诞生。

然而，这些药物均具有令人头疼的副作用。阿帕他胺的出现扭转了现有治疗格局。这一药物因展现出更高的AR亲和力、在肿瘤靶组织内高度富集、不易进入脑组织、耐受性良好、临床获益更佳等优点，被公认为是一种更理想的AR抑制剂。目前，多部国际重磅指南已将阿帕他胺写入NM-CRPC的一线治疗推荐，特别推荐用于PSADT≤10个月而且PSA>2 ng/ml的高危转移风险NM-CRPC患者。

专家简介

王龙副教授

王龙，副主任医师、副教授、硕士生导师，美国Johns Hopkins医院博士后，英国Southmead医院访问学者，湖南省高层次卫生人才“225”工程骨干人才，中华医学会泌尿外科学分会青年委员会全国委员，湖南省医学会泌尿外科学专业委员会青年委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会全国委员。

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