两个从小一个院子里长大，被外人称为“青梅竹马”的范小闲（张亮饰）和李心（张雨绮饰），在陈卓导演的电影《不期而遇》中，上演了别样的异国情缘。
已长大成人的范小闲，一路追梦，成为了执行总裁兼首席设计师，他对工作追求极致，轻易不说完美。同时他还经历了结婚、孩子的出生、养儿、离婚，就在他即将迎来新品上市的时候，在会场讲话的他却晕倒了。
一时间，公司乱了套，风投的人在犹豫。
经过几家医院的会诊，查出范小闲小脑共济失调。这个病最开始的时候不能走直线，后来起坐会困难，再后来生活不能自理，引起气郁结滞。
医院的诊断结果，并没有引起范小闲足够的重视，直到：
得病的范小闲用杯子接水也变得困难，牙膏挤不到牙刷上还溅到了自己的身上，擦身子的毛巾让他弄到了马桶里变成了“马桶巾”，不小心踩到牙膏仰面倒地的范小闲，又被飞落的“马桶巾”遮住了脸，无法马上站起来的范小闲只能选择爬行，实在是狼狈到家了。
急切盼望自己能赶快痊愈，不想耽误新品上市的范小闲，马上找人联系去美国，找胡医生推荐的布朗医生治病。
却偏巧，范小闲遇到了“青梅竹马”、貌美如花，和他同去美国的辉煌车友会的客户经理李心。范小闲有些诧异为何李心还没有嫁出去，这样的问题让李心有些生气，一想起这么多年相亲成为了自己的副业，对象却没有找到，李心就感觉范小闲儿时对她说过的：“李心嫁不出去”这句话是个魔咒。
一肚子怨气的李心决定找机会捉弄一下范小闲，机会来了：
李心抢先坐进轿车，让等在车外的范小闲干着急。
范小闲敲车门、爬车头都不好使。这时的李心，在车里学各种表情包气范小闲。
要不是来了一个说合的美女，李心是不会停止捉弄范小闲的。
到了酒店，李心看到范小闲没有零钱给小费，让范小闲求她，誓不低头的范小闲给服务生拿出了一张大票，惊呆了李心，乐坏了服务生。
第二天，李心和范小闲开始各忙各的。
漂洋过海来相亲的李心，开始了她的约会计划。
着急治病的范小闲，偷偷拿走了李心客房的轿车钥匙，开车去找布朗医生。却不想在途中发生了车祸。关键时刻，范小闲叫来了李心。
处理完车祸，又换了一套衣服准备相亲的李心，不禁让范小闲有些担心。不放心的范小闲和李心一起，坐上了一辆老款轿车，来到了何先生在水上的“家”。
事业有成的何先生脸上布满皱纹，一见面就非常爽快地表示对李心很满意，并表示自己冷冻了20年的鲜活精子可以成全李心做一个幸福的母亲，这让李心有些懵。李心见到何先生的感觉并没有照片上的那么好，这次的约会让李心想到了“见光死”。
就在李心和范小闲因为何先生争执的时候，何先生犯了病。他们开始了急救，胸外按压不行，人工呼吸两个人都下不去嘴，怎么办呢？他们想到了报警。
这时何先生哆哆嗦嗦地指了指裤兜，范小闲拿出了裤兜里的药瓶，两粒药下去了没有见效，范小闲在李心的建议下，把一瓶药都倒进了何先生的嘴里，何先生总算是又缓了过来。
虽然李心与何先生谈朋友的事黄了，但三个人却成了朋友。两个人临走时，何先生还拿出了一坛有着特殊意义的存了几十年的酒，送给了李心。
这坛存放了几十年的酒，喝倒了范小闲，让李心又找到了捉弄他的机会，李心对着范小闲的屁股上去就是几脚。
酒醒后，在客房赤裸着上身刷牙的范小闲，还被偷偷溜进来的李心看个正着。分早晚的两管牙膏，又让李心开始拿范小闲寻起了开心。
范小闲这时已无暇顾及李心的冷言冷语，他现在最上心的就是赶快找到布朗先生。李心瞧见范小闲的一副可怜兮兮的样子，顿时心软了下来。
她开着从何先生那里借来的车，带着范小闲一起踏上了寻医之路。
为了找布朗医生，他俩差点儿被一个老妇人枪杀。
躲过枪子的他们，又把何先生的车弄丢了，放在车上的唇膏、香水、高定的晚礼服也成了小偷的“礼物”，幸好护照还在身上。之后，他们不得不改骑摩托车。
在李心的新朋友大卫的介绍下，他们骑着摩托车找到了布朗医生的继子，而继子手下人动不动就举枪的做派，让两个人有些害怕。所幸的是，布朗医生的继子还是讲道理的，是个敞亮人，给他们留下了继父的地址，并让他们给继父捎个口信：“我永远不会原谅他”。
之后，李心和范小闲去游乐场减压，李心还主动亲吻了害怕坐云霄车的范小闲。回到旅馆后的李心和范小闲，还放飞了自己。
但是李心和范小闲的点儿很背，第二天去布朗医生家的路上摩托车油没了，四处也没有加油站，前不着村后不着店，面对着漫漫长路，让范小闲一颗一心寻医的心，彻底凉了。
而这时的李心，成为了范小闲的心理医生，并陪着范小闲一步一步地走到了布朗医生的豪华别墅。
这时布朗医生组织的派对正在热闹的进行中，李心和范小闲在屋内到处询问着布朗医生在哪里，却没有一个人能给出他们答案。
他们正在寻思的同时，布朗医生出现了。他站在泳池边一个醒目的位置，讲述了一个古老的故事，一个有关贫穷的牧羊人最快乐的故事，讲完后，他从裤兜里掏出了手枪，自杀了。
范小闲看到布朗医生这根“救命稻草”离去了，顿时感觉浑身没劲，软踏踏地倒在地上晕了过去。
当范小闲再次睁开双眼，是他和李心坐在一辆急驶的车上。两人到了目的地后，范小闲把李心抱下了车。
李心惊异地发现，范小闲可以走直线了。范小闲没有想到，最后陪他从鬼门关上回来的人会是李心。
回国后的范小闲，开始不停地学说英语，这是怎么回事呢？原来，范小闲安排了一场特别的告白。
在雨中，范小闲的车追尾了，被撞的前车司机是他心仪的李心。
当范小闲说着背的不太熟的英文和母语向李心示爱后，雨停了，范小闲又拿出了特意准备好的钻戒，向李心求婚，让李心满心欢喜。一段美好的姻缘，为影片的结尾画上了圆满的句号。
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