夏璐扮演者

摘译及述评｜北京大学人民医院消化内科 李晶

来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）

Nutritional modulation of gene expression: might this be of benefit to individuals with Crohn’s disease?

Lynnette R. Ferguson

The incidence of inflammatory bowel diseases (IBD), including Crohn’s disease (CD), is increasing worldwide, especially in young children and adolescents. Although hospitalized patients are usually provided with enteral or parenteral support, continuing care typically requires a trial-and-error approach to suppressing symptoms and maintaining disease remission. Current nutritional advice does not differ from general population guidelines. International collaborative studies have revealed 163 distinct genetic loci affecting susceptibility to IBD, in some of which host–microbe interactions can be seen to play an important role. The nature of these loci enables a rationale for predicting nutritional requirements that may not be evident through standard therapeutic approaches. Certain recognized nutrients, such as vitamin D and long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acids, may be required at higher than anticipated levels. Various phytochemicals, not usually considered in the same class as classic nutrients, could play an important role. Prebiotics and probiotics may also be beneficial. Genomic approaches enable proof of principle of nutrient optimization rather than waiting for disease symptoms to appear and/or progress. We suggest a paradigm shift in diagnostic tools and nutritional therapy for CD, involving a systems biology approach for implementation.

Keywords: vitamin D, phytochemicals, probiotics, genetics, genomics, microbiota

文献来源：Front. Immunol. 6:467. doi: 10.3389/fimmu.2015

炎症性肠病的发病率在全球范围内呈增长态势，青少年和儿童患者的增加尤甚。住院期间，CD患者在疾病发作期通常会接受肠外营养或肠内营养治疗，病情控制后，患者常需要在摸索中寻找维持疾病缓解的饮食和药物治疗方案，现有的院内患者饮食指导多数基于疾病的诊疗指南，但院外患者的营养治疗目前尚无统一的指导意见。在目前已经发现有163个IBD易感基因位点中有一部分很大程度上受宿主－肠道菌群交互作用的调控。这些基因位点的自然属性提示现有的营养支持治疗水平很有可能并不能满足机体的实际需求。某些特定的营养物质，例如维生素D、长链omega-3多不饱和脂肪酸的需求量可能远高于预期水平1。

众所周知，IBD病情活动或因其造成的肠道结构变化将影响机体的营养吸收，而严重的营养吸收不良本身也加重了患者的疾病表现，IBD患者在院期间通常需要补充更多的维生素、脂肪酸，尤其是VitD和多不饱和脂肪酸等营养素，恰当的营养治疗可以在一定程度上改善患者的临床症状，这些额外补充的营养素不仅满足患者的一般生理需求，在控制炎症和调节免疫稳态方面亦有作用。

越来越多的研究表明，既往不被列为必须营养素的植物化学产物在肠道炎症调控中有着重要的作用，由于患者代谢类型、基因背景以及肠道局部的菌群状态不同，对进入肠道物质的代谢能力有较大的差别，这也部分解释了为什么进食相同食物后不同患者可能出现截然相反的临床表现。

IBD的临床症状通常与炎症活动有关，食物及其代谢产物通过很多方面影响肠道局部的炎症状态，部分学者认为，营养物质可以从基因水平调控机体生理和病理生理状态下的炎症、免疫、代谢和等多方面，并可以改变局部细胞的遗传物质稳定性影响其发生突变、癌变的风险，这些营养物对肠道局部的影响都有可能影响患者的临床转归。

关于营养治疗和营养物质对于机体基因的调控，一直是我们对环境－疾病相互作用相关研究的焦点领域，多种疾病中营养物及其代谢产物都在各个生物学活动过程中发挥着重要甚至是关键性的作用，从另一种角度而言，药物治疗在某些层面上也是通过影响营养物及其代谢产物发挥着其治疗作用。

1、脂肪酸的免疫调控作用日益受到关注

在IBD的营养治疗领域，我们最关心的是炎症控制、免疫调节、黏膜修复这几方面中营养治疗所发挥的作用，能否以食物作为成人IBD有效的病情控制手段，目前尚存在一定的争议2。但脂肪酸这一管饲的主要成份除了作为有效的能量保障外对炎症控制有一定的调控已逐渐成为共识，脂肪酸中的共轭亚油酸可以配体的方式激活机体的过氧化物体增殖激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPAR-γ ）促进脂肪细胞摄取和脂质合成3，除此之外，它还可以促进倡导上皮细胞合成beta防御素（beta-defensin）后者在肠道黏膜抵抗白色念珠菌、脆弱拟杆菌、肠球菌和大肠杆菌中起着重要的的作用，在CD患者中，补充共轭亚油酸有助于轻度－中度活动性的肠道炎症控制。近年来，多不饱和脂肪酸，尤其是omega-3-PUFA在不同一氧化氮合酶（NOS）单核苷酸多态性人群中对炎症和免疫的调控中的作用也备受重视。现有的基础研究发现，两种重要的长链omega-3-PUFA，饲料中添加EPA和DHA后实验动物肠道局部的脂肪酸氧化和炎症水平均有显著的改善，结肠组织PPAR-γ信号下游具有免疫调节和炎症抑制功能的基因转录增加4-6。

2、植物化合物

细胞色素氧化酶450（CYP450）系统在生理和病理情况下对内源或外源分子的代谢和生物合成／修饰扮演者重要的角色，CYP系统在脂质、脂溶性维生素、甾体激素等生物活性分子合成，多种致癌物的降解中有着不可替代的作用。植物化合物，尤其是绿茶提取物表儿茶素（epigallocatechin gallate，EGCG，又称表没食子酸盐）具有非常明确的抗氧化、抗炎作用，越来越多的研究发现，EGCG可以从转录水平调控多种CYP的基因表达。另一种绿茶中的化学成分茶多酚（polyphenols, GrTP）可以缓解肠道炎症动物模型的肠炎组织学评分，体外试验中也证实，GrTP可以改变肠道上皮细胞的转录组，从多水平改善炎症、调节免疫信号并减少凋亡，而上述过程正是CD发生和疾病活动的重要机制7,8。

3、益生菌和益生元

多项研究提示，益生菌和益生元的添加可以缓解轻－中度CD患者的肠道炎症，双歧杆菌、乳酸菌、大肠杆菌、丙酸杆菌、芽孢杆菌和酿酒酵母等益生菌可以调节肠道粘蛋白、Toll样受体、半胱氨酸天冬氨酸、NF-kappaB和白介素的基因转录和表达，进而影响肠道局部的炎症。基因芯片分析也发现，益生元可以改变肠道近百种基因的转录组，其中涉及多种与肿瘤发生和炎症、免疫等相关的信号通路9-11。

4、改变食谱可以改变基因表达

为期6周的严格饮食控制（以地中海饮食为蓝本，但不含谷物和牛奶制品，增加时令水果和蔬菜－提供充足的维生素和多酚类，每周两餐仅食用鱼类－富含omega-3脂肪酸和维生素D，饮用绿茶－提供EGCG，并添加益生菌胶囊）后，CD患者的症状、炎症指标、肠道菌群等均有改善，通过对上述患者进行转录组分析发现，与CD发生和进展相关的基因表达调控被明显改善，患者的肠道菌群也趋于“正常”12。

5、饮食可以改变基因的转录后调控

饮食成分参与了多种基因的转录后调控（即表观遗传学调控），在炎症、免疫调控和结直肠肿瘤的发生和进展中有一定的作用。CD的发生中，饮食成分参与了多种基因的甲基化调控。针对儿童CD患者的外周血甲基化分析提示，65个基因的甲基化CpG岛可受到饮食的调控，其中最显著的调控位点变化发生在microRNA (miR)-2113。除了miR-21外，miR-192, miR-122, miR-29, and miR-146a等与CD发生和进展相关的microRNA均有可能受到饮食的改变14,15，上述microRNA亦是目前潜在的CD治疗靶点。

“饮食”是重要的生活事件，起着能量提供、营养维护的作用，在某种意义上，我们所摄入的食物为机体提供了“内环境”，内环境的变化为我们提供新陈代谢的物质基础，也潜移默化的改变着我们自身的多种基因的表达，参与了健康的维持、疾病的发生发展和转归，广义层面上，所有的“药物”也是特殊的“食物”或“食物的提取物”。这就不难理解，通过改变我们的饮食可以调节机体的炎症、免疫甚至肿瘤发生发展相关的基因表达。越来越多的基础和临床研究提示，CD患者通过改变饮食的类型可以辅助控制疾病的严重程度并缓解症状，其中的机制尚未完全被明确，但相信食物及其消化产物作为与肠道直接接触的环境物质，在肠黏膜局部的物质代谢、基因转录甚至转录后调控的层面起着不可小觑的作用，甚至有学者认为，恰当的饮食控制可以作为药物控制CD病情的辅助手段。

但我们也需要注意的是，正如食物具有改善机体炎症、免疫的作用，不恰当的饮食也有可能增加肠道局部的炎症、加重或者诱发CD的病情活动。由于CD病因学的复杂性，鼓励患者记录饮食和症状，避免进食加重不适的食物可能是目前在CD患者管理中不可或缺的环节。

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编辑及整理：夏璐

参考文献

1. Ferguson, L.R. Nutritional Modulation of Gene Expression: Might This be of Benefit to Individuals with Crohn's Disease? Frontiers in immunology 6, 467 (2015).

2. Lewis, J.D. & Abreu, M.T. Diet as a Trigger or Therapy for Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 152, 398-414 e396 (2017).

3. Bassaganya-Riera, J. & Hontecillas, R. CLA and n-3 PUFA differentially modulate clinical activity and colonic PPAR-responsive gene expression in a pig model of experimental IBD. Clinical nutrition 25, 454-465 (2006).

4. Yamamoto, T, Shimoyama, T. & Kuriyama, M. Dietary and enteral interventions for Crohn's disease. Current opinion in biotechnology 44, 69-73 (2016).

5. Katz, M.S, Thatch, K.A. & Schwartz, M.Z. Gene alterations and intestinal mucosal changes following growth factor and omega-3 exposure in a rat model of inflammatory bowel disease. Journal of pediatric surgery 48, 345-352 (2013).

6. Mbodji, K, et al. Adjunct therapy of n-3 fatty acids to 5-ASA ameliorates inflammatory score and decreases NF-kappaB in rats with TNBS-induced colitis. The Journal of nutritional biochemistry 24, 700-705 (2013).

7. Oz, H.S, Chen, T. & de Villiers, W.J. Green Tea Polyphenols and Sulfasalazine have Parallel Anti-Inflammatory Properties in Colitis Models. Frontiers in immunology 4, 132 (2013).

8. Oz, H.S. & Ebersole, J.L. Green Tea Polyphenols Mediated Apoptosis in Intestinal Epithelial Cells by a Fadd-Dependent Pathway. Journal of cancer therapy 1, 105-113 (2010).

9. Guandalini, S, Cernat, E. & Moscoso, D. Prebiotics and probiotics in irritable bowel syndrome and inflammatory bowel disease in children. Beneficial microbes 6, 209-217 (2015).

10. Ahmed, I, Roy, B.C, Khan, S.A, Septer, S. & Umar, S. Microbiome, Metabolome and Inflammatory Bowel Disease. Microorganisms 4(2016).

11. Matijasic, M, et al. Modulating Composition and Metabolic Activity of the Gut Microbiota in IBD Patients. International journal of molecular sciences 17(2016).

12. Marlow, G, et al. Transcriptomics to study the effect of a Mediterranean-inspired diet on inflammation in Crohn's disease patients. Human genomics 7, 24 (2013).

13. Ventham, N.T, Kennedy, N.A, Nimmo, E.R. & Satsangi, J. Beyond gene discovery in inflammatory bowel disease: the emerging role of epigenetics. Gastroenterology 145, 293-308 (2013).

14. Wu, F, et al. Divergent influence of microRNA-21 deletion on murine colitis phenotypes. Inflammatory bowel diseases 20, 1972-1985 (2014).

15. Svrcek, M, et al. Overexpression of microRNAs-155 and 21 targeting mismatch repair proteins in inflammatory bowel diseases. Carcinogenesis 34, 828-834 (2013).

译者介绍

李晶，

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